Naturstof får kræftceller til at begå selvmord

Forskere på Aarhus Universitet har opdaget, at et særligt naturstof slår aggressive kræftceller ihjel på en ny og effektiv måde. Stoffet beskadiger kræftcellernes kraftværker, mitokondrierne, og sætter gang i en selvmordsproces, som virker til at adskille sig kendte former for programmeret celledød – og som afhænger af kræftcellernes iltniveau.

16.08.2018 | Peter F. Gammelby

Billederne viser kræftceller, som i seks timer har været udsat for BE-43547 og har fået tilført et grønt-fluorescerende reagens, der akkumulerer og ændrer farve til rød/gul i mitokondrier med intakt membranspænding. Forskellen på de to billeder er, at cellerne til venstre havde ilt nok, mens cellerne til højre var berøvet ilt. De manglende rød/gule farver viser, at mitokondriernes membraner er ødelagt. Kræftcellerne er døde. Foto: Thomas B. Poulsen

Billederne viser kræftceller, som i seks timer har været udsat for BE-43547 og har fået tilført et grønt-fluorescerende reagens, der akkumulerer og ændrer farve til rød/gul i mitokondrier med intakt membranspænding. Forskellen på de to billeder er, at cellerne til venstre havde ilt nok, mens cellerne til højre var berøvet ilt. De manglende rød/gule farver viser, at mitokondriernes membraner er ødelagt. Kræftcellerne er døde. Foto: Thomas B. Poulsen

Hvert af de to elektronmikroskopier viser udsnit af en kræftcelle, der har været uden ilt i fire timer, samt et nærbillede af et mitokondrie i den pågældende celle. Cellen til venstre er behandlet med BE-43547, mens den til højre er behandlet med en inaktiv variant af stoffet. Forskellen er tydelig: mitokondriets foldede indermembran (cristae) er intakte hos cellen til højre, mens de er ødelagt hos den selvmordsramte celle til venstre. Foto: Thomas B. Poulsen

Hvert af de to elektronmikroskopier viser udsnit af en kræftcelle, der har været uden ilt i fire timer, samt et nærbillede af et mitokondrie i den pågældende celle. Cellen til venstre er behandlet med BE-43547, mens den til højre er behandlet med en inaktiv variant af stoffet. Forskellen er tydelig: mitokondriets foldede indermembran (cristae) er intakte hos cellen til højre, mens de er ødelagt hos den selvmordsramte celle til venstre. Foto: Thomas B. Poulsen

Naturstoffet er cellegiften BE-43547, som normalt kun produceres af bakterier i jorden og havbunden, hvor ilten er sparsom. Og det med den sparsomme ilt er afgørende. Cellegiften angriber nemlig kun celler, der stort set ikke behøver ilt (såkaldt hypoxiske celler).

Dermed har BE-43547 potentiale til en gang i fremtiden at blive et effektivt våben mod de hypoxiske kræftceller, som overlever iltmanglen inde i voksende kræftsvulster, og som medvirker til metastase. Hypoxiske kræftceller er modstandsdygtige over for strålebehandling og flere typer af kemoterapi.

I 2016 lykkedes det forskere på Aarhus Universitet at syntetisere en nøjagtig kopi af stoffet, og siden har laboratorieforsøg og prækliniske forsøg (med mus) demonstreret, at BE-43547 hurtigt og effektivt slår hypoxiske celler ihjel, men lader normoxiske celler i fred. Stoffet er meget giftigt i store doser, men giver man det i små doser, virker det uskadeligt – altså lige indtil man berøver cellerne for ilt og dermed gør dem hypoxiske. Så slår giften dem ihjel i løbet af få timer.

Regulerede selvmord

”Det næste trin i udviklingen af denne stofklasse var at forstå, hvordan det får kræftcellerne til at dø. Det skal jo helst virke på en anden måde end de eksisterende midler, for ellers er der ingen grund til at fortsætte med det. Nu har vi så fundet ud af, at BE-43547 gør det ved at beskadige cellernes mitokondrier og derved får dem til at begå selvmord på en måde, som vi ikke har set før,” fortæller lektor Thomas Bjørnskov Poulsen, hvis laboratorium på Institut for Kemi på Aarhus Universitet har specialiseret sig i at finde og kopiere naturstoffer, der virker mod kræft.

Videnskaben kender til flere forskellige former for såkaldt regulerede selvmord på cellulært niveau. Den mest velkendte form hedder i fagsproget apoptose. For normale celler er det en del af kroppens naturlige balance: cellerne er programmerede til at dø og lade sig opsluge af naboceller eller immunsystemet, når de er beskadigede eller overflødige. Men dette selvmordsprogram bliver sat ud af funktion i nogle kræftceller, som bliver ved med at dele sig, selv om de er beskadigede. Det er derfor vigtigt at finde nye stoffer, der kan få kræftceller til at bukke under på måder, der ikke involverer disse velkendte selvmordsmekanismer.

Ved hjælp af forskellige mikroskopi-teknikker kan forskerne blandt andet se BE-43547 inde i cellernes mitokondrier, hvor stoffet ikke er giftigt, så længe iltniveauet er normalt. Men i takt med at iltniveaet falder, stiger giftigheden. Efter et par timer er mitokondriernes struktur og funktion ødelagt, og cellerne er døde.

Mange fag og mange forsøg

Den nye opdagelse er resultat af et samarbejde mellem forskere fra ikke færre end 11 forskellige institutter og afdelinger på Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshopital, og bliver offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Cell Chemical Biology i dag.

”Der er blevet gjort mange forsøg på at finde klinisk anvendelige metoder til at eliminere hypoxiske tumorceller, og en af dem involverer målrettet drab på dem. Det er netop den fremgangsmåde, som Thomas Poulsens forskningsgruppe og samarbejdspartnere undersøger. Nyheden i vores tilgang er, at cellegiften er et naturprodukt snarere end et kemisk produkt, og at dets virkemekanisme er forskellig fra de midler, der er eller har været under udvikling. Dermed kan det undgå nogle af de negative faktorer, der har begrænset udviklingen af disse andre midler,” siger professor Michael R. Horsman fra Institut for Klinisk Medicin - Afdeling for Eksperimentel Klinisk Onkologi på Aarhus Universitetshospital.

Lang vej endnu

Både han og Thomas Poulsen understreger dog, at er lang vej endnu, til naturstoffet finder vej til kliniske forsøg, endsige behandling af kræftpatienter.

De påpeger, at fordi der er tale om et naturstof, er der endnu ikke noget at patentere, og dermed er det svært at gøre medicinalindustrien interesseret i at finansiere udviklingen.

”Desuden mangler vi endnu at finde det protein, formodentlig i mitokondrierne, som giften angriber. Og så skal vi have det forbundet med celledødsmekanismen. Vi ved, at giften slår mitokondrierne i stykker, men ikke hvorfor. Desuden kender vi ikke bagdelen ved disse stoffer. Det er store og komplekse molekyler, og det øger risikoen for utilsigtede virkninger, selv om vi ikke har set nogle endnu. Måske ligger hemmeligheden netop i kompleksiteten. Hvis vi i fremtiden kan opnå en helt præcis forståelse af det protein, det virker på, vil vi kunne teste 100.000 andre molekyler mod det protein, og måske kunne finde et meget simplere molekyle, der giver den samme effekt,” forklarer Thomas B. Poulsen.


Yderligere information:

Artiklen i Cell Chemical Biology: APD-containing cyclolipodepsipeptides target mitochondrial function in hypoxic cancer cells
 

 

Læs mere om Thomas Bjørnskov Poulsens forskning i naturstoffer mod kræft her:

http://scitech.au.dk/roemer/6-2015/naturens-smaa-praecisionsvaaben-rettes-mod-kraeftens-haarde-kerne/

http://scitech.au.dk/om-science-and-technology/aktuelt/nyt-naturstof-mod-kraeft-rakicidins-skarpe-soester/

Kontakt:

Lektor Thomas B. Poulsen

Institut for Kemi
Aarhus Universitet
Mail: thpou@chem.au.dk
Mobil: 6114 1844

Offentligheden / Pressen
Tags: Naturstoffer, kræft, tværfaglig, hypoxi, kemi, syntese