Screening af proteiner kan bane vej for behandling af Parkinsons sygdom

Parkinsons sygdom er den mest almindelige neurodegenerative sygdom, og i øjeblikket er der ingen kur. Sammenhobning af proteinet α-synuclein spiller en central rolle i denne sygdom. I samarbejde med et amerikansk lægemiddelfirma har AU-forskere nu gennemført en ny screeningsstrategi, der har identificeret nye og strukturelt forskellige aggregeringshæmmere.

11.09.2018 | Lise Refstrup Linnebjerg Pedersen

Beskadiget salatblad formet som et menneskehovede i profil, med brune felter og huller i "baghovedet".

AU-forskere har gennemført en ny vellykket screeningsstrategi, hvor de har identificeret nye inhibitorer af alfa-synuclein aggregering. Dette kan bidrage til at udvikle en kur mod Parkinsons sygdom. (Billede: Colourbox)

Et grafisk overblik over screening af 746.000 forbindelser til hæmmende virkninger af alfa-synuclein aggregering.

Grafisk overblik over screening af 746.000 forbindelser til hæmmende virkninger af alfa-synuclein aggregering. (Grafik: Professor Daniel Otzen)

Parkinsons sygdom (PS) er den mest almindelige lidelse i verden, som påvirker bevægelsesevnen. PS-patienter lider af ufrivillige rystende bevægelse, langsom reaktionsevne samt gangbesvær.  I øjeblikket kan PS ikke helbredes eller standses i sin udvikling, men symptomerne kan i en vis grad behandles. 

PS er en neurodegenerativ sygdom, der skyldes dopaminmangel i neuroner i hjernen, hvilket igen først og fremmest skyldes aggregering (sammenhobning) af det udfoldede protein α-synuclein (αSN). αSN kan danne små oligomere komplekser (αSO'er) såvel som store fibrillære aflejringer, hvor αSO'erne antages at være de mest skadelige arter. Hvis vi kan forhindre eller reducere αSN aggregering, har vi en god måde at standse PS-udviklingen på.

Hidtil har det været vanskeligt at scanne et stort antal forbindelser for at identificere potentielle aggregeringshæmmere, da αSN aggregerer på en ret uregelmæssig og forskelligartet måde; det er også svært at opdage αSO'er i deres tidlige stadie.

I en ny screeningsstrategi har forskerne dog først udviklet et smart trick til at få αSN’erne til at aggregere på en mere forudsigelig måde ved hjælp af "sæbe"-molekylet natriumdodecylsulfat. For at detektere aggregaterne anvendte de derefter Förster Resonance Energy Transfer (FRET) – en udbredt teknik til måling af afstande inden i og mellem molekyler. På denne måde kunne de screene 746.000 forbindelser for deres evne til at hæmme αSN aggregering.

Ved at gennemgå resultaterne kom de frem til en samling af strukturelt forskellige små forbindelser, som enten hæmmer eller accelererer αSN aggregering.

De seks bedste inhibitorer deler en fælles kernestruktur, og disse forbindelser interagerer alle sammen med den første del af αSN, kaldet den N-terminale region.

Resultaterne er spændende på to måder:

Først og fremmest kan de hæmmende molekyler være et nyttigt udgangspunkt for at udvikle en behandling for PS-patienter.

For det andet kan forbindelserne også bruges til at finde flere informationer om, hvordan αSN-aggregering i cellen påvirker udviklingen af PS, og dermed skabe ny viden om det molekylære grundlag for Parkinsons sygdom.


 

Resultaterne blev økonomisk støttet af innovationskonsortiet CureND fra Styrelsen for Videnskab, Teknologi og Innovation, forskningsrådene FNU, FTP og FSS, Danmarks Grundforskningsfond (Center for Excellence inSPIN) samt Aarhus Universitets forskningsfond.

Forskningen er udført af forskere fra Interdisciplinært Nanoscience Center (iNANO) og Institut for Molekylærbiologi og Genetik på Aarhus Universitet (AU) i samarbejde med Wyeth Research (nu en del af Pfizer). Professor Daniel Otzen har været ansvarlig for forskergruppen bag undersøgelsen.

Læs om studiet i Cell Chemical Biology: Potent a-synuclein aggregation inhibitors, identified by high-throughput screening, mainly target the monomeric state.


Kontakt

Professor Daniel Otzen

Interdisciplinary Nanoscience Center and Department of Molecular Biology and Genetics

Mail: dao@inano.au.dk 

Mobil: 20725238 

Offentligheden / Pressen
Tags: Parkinsons sygdom, iNANO, Daniel Otzen, α-synuclein, oligomer, screening