Kend din fjende!

Forskere fra Aarhus Universitet har lavet det hidtil mest detaljerede ”fjendebillede” af en af de vigtigste aktører i kroppen ved udviklingen af Parkinsons sygdom. Det giver langt større forståelse for den kamp, der foregår, når sygdommen opstår. Viden, der er nødvendig, hvis vi skal forstå og behandle Parkinsons. Men som også har et eksistentielt tvist, fordi en del af konklusionen er, at vi ikke lever evigt.

e hvide klatter på elektronmikroskopiet er oligomerer - små sammenklumpninger af protein, som formodentlig slår nerveceller ihjel og skaber Parkinson-symptomerne.
Hvor skal vi sigte? I kampen mod Parkinsons sygdom har forskerne fundet ud af, at fjendebilledet er langt mere kompliceret end hidtil troet. De hvide klatter på elektronmikroskopiet er oligomerer - små sammenklumpninger af protein, som formodentlig slår nerveceller ihjel og skaber Parkinson-symptomerne.

Parkinsons sygdom er en af de mest almindelige neurologiske sygdomme. Omkring 7000 mennesker i Danmark lider af sygdommen, der ikke kan kureres, men som løbende tager til i sine symptomer. Sygdommen dannes, fordi forskellige nerver i hjernen dør. Blandt andet mister man de nerveceller, der danner dopamin, der er kendt som hjernens belønningsstof og som også er med til at styre vores finmekanik.

En gruppe forskere fra Aarhus Universitet, Syddansk Universitet og Cambridge University har netop publiceret to studier i de anerkendte tidsskrifter Journal of American Chemical Society (JACS) og Angewandte Chemie. Studierne giver det hidtil bedste indblik i, hvordan en bestemt proteintilstand, der har en vigtig rolle i Parkinsons sygdom, opfører sig. De har med andre ord skabt et detaljeret billede af det, man formoder er hovedfjenden, vi er oppe imod, når vi skal forstå Parkinsons. Det er en modstander, der er avanceret, og som opererer med et stort element af uforudsigelighed.

”Det er ikke en søndagsudflugt at bekæmpe fjenden,” siger hovedforfatterne bag resultatet, professor Daniel Otzen fra Aarhus Universitet og hans medarbejdere Nikolai Lorenzen og Wojciech Paslawski. 

Proteinklumper dræber nerveceller

Viden om, hvad der rent faktisk foregår i hjernen, når Parkinsons sygdom opstår og udvikler sig, er nødvendig, både for forebyggelse og behandling af symptomerne - og for måske en gang at kunne udvikle en kur mod den.

Men det er ikke enkelt at komme ind på livet af fjenden, når vi skal forstå Parkinsons. Jo mere vi finder ud af, jo mere komplekst bliver billedet.

Vi ved allerede at sygdommen, tillige med andre neurologiske sygdomme, opstår fordi nogle proteinstrukturer i kroppen begynder at klumpe sig sammen.  De stabler sig ovenpå hinanden og danner hen ad vejen det, man kalder fibriller, der er lange tynde, nåleformede strukturer. Det er en biokemisk set ret kedelig proces, fordi proteinstrukturerne bare stabler sig oven på hinanden og i princippet kan gøre det i uendelighed.

Det er langt mere interessant at se på mellemtrinene hen imod sammenklumpningen. For det viser sig, at når proteinerne fibrillerer, dannes der også mindre klumper, der hedder oligomerer, som består af et færre antal proteinmolekyler. Det er formodentligt oligomererne, der dræber nervecellerne og skaber Parkinsons-symptomerne. Så oligomererne er fjenden, vi gerne vil have styr på.

Banebrydende ny viden om fjenden

Forskerne fra Aarhus Universitet, Syddansk Universitet og Cambridge Universitet har i de to studier leveret den hidtil mest veldokumenterede beskrivelse af oligomererne. Hidtil har det været en generel opfattelse, at oligomerer var forstadier til fibrillerne. Men det viser sig, at de nærmest er fibrillernes modstandere eller konkurrenter, og at de er i stand til at bremse dannelsen af fibrillerne.

Forskerne har opdaget, at der findes forskellige slags oligomerer. Hvis vi ser på størrelsen, kan man tale om to typer, der er rent intimt forbundet.  En ret lille oligomer, der er meget veldefineret, og en større, der nærmest er en kæde sat sammen af de mindre. Oligomererne er altså i stand til at sammenkæde sig, præcis som fibrillerne, men i kæder, der hæmmer fibrillerne.

”Man kan sige, at de sætter en kæp i hjulet for dannelsen af fibriller. Det vil måske hjælpe til at flytte fokus endnu mere væk fra fibrillerne, som ikke i sig selv bør være mål for lægemidler," siger Daniel Otzen.

Signalement af fjenden

Hvordan ser han så ud, vores modstander? Det kan forskerne nu også hjælpe os med at svare bedre på. En oligomer består af et meget stabilt indre og en mere diffus sfære omkring, hvor proteinet ikke er så kompakt og hvor det ligger og flagrer lidt (se billedet til herunder; tallene angiver størrelsen i nanometer, altså milliarde-dele meter). 

Og så er billedet alligevel endnu mere kompliceret end dette. For hvis man kigger nærmere på den lille oligomer, findes der også her to typer. For at undersøge det, anvendte forskerne nogle meget avancerede massespektrometriske teknikker udført sammen med forskningsleder Thomas J. D. Jørgensen og ph.d.-studerende Simon Mysling på Syddansk Universitet. De er verdenseksperter inden for en metode, som kan bruges til at undersøge, hvor fleksibelt eller løst struktureret de forskellige dele af et protein er. Det viser sig, at der kan være to forskellige oligomerer med forskellig grad af fleksibilitet til stede. Den ene type oligomer klumper sig bare sammen til større oligomerer, og  er den dominerende (og giftige) type, som svarer til den struktur, vi har vist ovenfor. Den anden type (som kun udgør 10-20% af den samlede oligomer befolkning, kan blive til (ufarlige) fibriller.

”Man kan ikke sige, at vi nu har løst gåden om Parkinsons. Selvfølgelig har vi ikke det. Men vi er kommet meget længere i vores forståelse af en vigtig spiller i sygdommen. Vi ved, hvordan den ser ud, hvordan den opstår og hvordan den påvirker dannelsen af andre fibriller,” konstaterer Daniel Otzen. Og tilføjer:

"Når vi ved, hvordan fjenden ser ud, har vi fået bedre redskaber til at bekæmpe ham med. Det er en meget snu og snedig fjende, fordi den har kombinationen af den kompakte kerne og den diffuse skal. Vi har endnu ikke fundet dens akilleshæl, men vi har fået et meget bedre udgangspunkt for at fortolke hvad der sker, og forstå de stoffer, der kan binde til oligomererne. Vi vil f.eks. kunne undersøge, om der er stoffer, der kan skubbe på fordelingen af oligomerer, så de ”undertrykker” dannelsen af den giftige oligomer og fremmer dannelsen af den ufarlige type."

Det er viden, der er nyttig i arbejdet med at udvikle lægemidler og i forståelsen af Parkinsons. Forskningen kan målrettes bedre, men ud fra devisen om, at jo mere man ved, jo mere komplekse er tingene ofte. For selvom vi kender fjenden, ved vi endnu ikke, hvordan vi får ram på ham.

Daniel Otzen er en af hovedkræfterne i opdagelsen af oligomerernes rolle i Parkinsons sygdom. Foto: Peter F. Gammelby
Daniel Otzen er en af hovedkræfterne i opdagelsen af oligomerernes rolle i Parkinsons sygdom. Foto: Peter F. Gammelby

Det eksistentielle aspekt

Og så var der det med det eksistentielle aspekt. For sygdomme som Parkinsons er i høj grad et udtryk for menneskets fremgang og velfærd.

Der er det særlige ved oligomerer, at de ingen mening giver i kroppen. De er ikke designet til at lave noget bestemt. Grundlæggende er proteinsammenklumpningen et udtryk for en kropslig systemfejl, der viser, at systemet er ved at blive gammelt og træt. Der er derfor ikke nødvendigvis nogen enkel forklaring på, hvorfor oligomererne opstår. De er på en måde skyggesiden af proteinernes evne til at lave flotte strukturer, fordi det også giver dem  mulighed for at lave forkerte strukturer

 At de begynder at drille handler i høj grad om, at vi bliver ældre og ældre. Førhen var vi udtjente tidligt og døde langt yngre, førend de kropslige ”systemfejl” begyndte at drille. Nu kan vi blive meget gamle, men vores kroppe er slet ikke designede til at blive så gamle. Derfor skal vi ikke forvente nogen enkel forklaring på, hvorfor sygdomme som Parkinsons opstår. Heller ikke selvom vi nu har mere styr på oligomererne. Parkinsons er en slags slitage, og vi ved jo bare fra vores egen bilmekaniker, at der findes 117 forskellige måder en bil kan slides ned på (de er som regel alle sammen dyre at reparere!) – det samme gælder her.

”På en måde er det meget eksistentielt: Vi kan ikke leve evigt, og det her er en af forklaringerne på det. Når vi bliver gamle begynder den her slags ting bare at opstå. Men forhåbentlig kan vi udskyde og formindske konsekvenserne så vi i endnu højere grad kan forblive raske og rørige i en høj alder," siger Daniel Otzen.