Effektiv og mild syntese af farmaceutisk relevant kemisk motiv

Dansk-belgisk samarbejde styret af professor ved Aarhus Universitet, Troels Skrydstrup, har udviklet en forbedret metode til at producere visse fluor-holdige strukturer, som har udvist flere gunstige lægevidenskabelige egenskaber.

02.05.2018 | Lise Refstrup Linnebjerg Pedersen

Professor Troels Skrydstrup (Foto: Lars Kruse, AU)

Figur: Den direkte omdannelse af arylbromider og fluorosulfater til deres korresponderende aryl-bis(trifluormethyl)carbinoler. (figur af Troels Skrydstrup)

Når der indsættes et fluoratom i bioaktive molekyler, er det muligt at ændre deres specifikke kemiske og biologiske egenskaber. Antallet af fluorholdige lægemidler, der lanceres, stiger, hvilket gør det relevant at stræbe efter at udvikle nye metoder til at inkorporere fluorholdige motiver. a, a-bis (trifluormethyl) carbinol-gruppen er et motiv i denne kategori, og forbindelser indeholdende denne kemiske struktur har vist biologisk aktivitet mod cancer, diabetes, hepatitis C, dyslipidæmi og inflammation. Det store antal fluoratomer i motivet gør også lovende kontrastmidler til funktionel magnetisk resonanstomografi (fMRI), som kan bruges til måling af hjerneaktivitet.

Selv om virkningen af denne understruktur er mangeartet, er der kun få rapporter, der demonstrerer hvordan et sådant motiv kan indkorporeres. Ens for disse metoder er, at de er ineffektive og omfatter giftige ingredienser. Derfor er der et incitament til at lede efter en generel og mild opskrift til at omdanne arylbromider eller fluorsulfater direkt til (hetero) -aryl a, a-bis (trifluormethyl) carbinoler.

Forskergruppen har anvendt overgangsmetalkatalyse til at indkorporere et vigtigt fluorholdigt motiv på en ring af 6 kulstofatomer med et halogenatom på. Den såkaldte bis (trifluormethyl) carbinolgruppe repræsenterer en vigtig type af en carboxylsyre, og der er en generel interesse fra den farmaceutiske industri til at indføre denne funktionelle gruppe i bioaktive molekyler, da pH-værdien er relativt lav, og gruppen viser en støre forkærlighed fedtfaser end andre carboxylsyrer.

Hvad der er særligt nyt i undersøgelsen er, at transformationen blev opnået ved brug af C-1 byggestenen, carbonmonoxid, til dannelse af et mellemliggende syrefluorid efterfulgt af dobbelt tilsætning af Ruppert's reagens.

Resultaterne er spændende både fra et eksperimentelt og terapeutisk synspunkt, da denne kemi utvivlsomt vil tillade en hurtig indkorporering af bis (trifluormethyl) carbinol-enheden i en lang række farmaceutisk relevante molekyler.

 

Dette arbejde blev støttet generøst af Danmarks Grundforskningsfond (bevilling nr. DNRF118).

------------------------------------------------------------------------------------------

Forskningen er udført af forskere fra Aarhus Universitet (Institut for Kemi og Tværfaglig Nanovidenskabscenter) og Molekylær Design og Syntese, Kemisk Institut ved Katholieke Universiteit Leuven. Troels Skrydstup, professor ved Aarhus Universitet, har været ansvarlig for forskergruppen bag undersøgelsen, som netop blev offentliggjort i den prestigefyldte journal Angewandte Chemie International Edition.

 

Direct Access to Aryl Bis(trifluoromethyl)carbinols from Aryl Bromides or Fluorosulfates via a Pd-Catalyzed. Carbonylation. Katrine Domino, Cedrick Veryser, Benjamin A. Wahlqvist, Cecilie Gaardbo, Karoline T. Neumann, Kim Daasbjerg, Wim M. De Borggraeve og Troels Skrydstrup*. doi: 10.1002/anie.201802647.

------------------------------------------------------------------------------------------

For yderligere information kontakt venligst

Professor Dr. Troels Skrydstrup

Interdisciplinært Nanoscience Center

Institut for Kemi

Aarhus Universitet

Danmark

Offentligheden / Pressen