Aarhus University Seal / Aarhus Universitets segl

Ny effektiv måde at udvikle nanostrukturer, der efterligner naturlige immunresponskomplekser

Samarbejde mellem Novo Nordisk og professor Kurt Gothelfs laboratorium ved Aarhus Universitet har resulteret i en ny metode til at konstruere store multi-antistoflignende nanostrukturer ved hjælp af DNA nanoteknologi. Resultaterne viser muligheden for sammenkobling af flere proteiner og også andre materialer til forbedring af egenskaberne ved traditionelle medicinske behandlingsformer.

10.05.2019 | LISE REFSTRUP LINNEBJERG PEDERSEN

Grafik gengiver af samling af et kunstigt IgM med et DNA-antistof-konjugat

Samarbejdet mellem Novo Nordisk og professor Kurt Gothelfs laboratorium ved Aarhus Universitet har resulteret i en ny metode til at konstruere store multi-antistoflignende nanostrukturer ved hjælp af DNA nanoteknologi. Her ses samlingen af et kunstigt IgM med et DNA-antistof-konjugat og en lille stjerneformet DNA-struktur. Strukturen er karakteriseret med Transmissions Elektron Mikroskopi (100 x 100 nm). Grafik af Thorbjørn B. Nielsen og Kurt Gothelf med tilladelse fra Angewandte Chemie Int. Ed.

I 2016 indgik Novo Nordisk og Science and Technology på Aarhus Universitet en strategisk samarbejdsaftale kaldet ’Aarhus Novo Nordisk Science and Talent Network’. I løbet af en femårig periode udbydes i alt ni 3-årige erhvervs-ph.d.-stipendier. Formålet med den strategiske alliance er at udvikle fremragende forskning inden for protein- og peptidbaseret lægemiddeludvikling på Aarhus Universitet og hos Novo Nordisk.

Med en ny og effektiv metode  til at forbinde små stykker proteiner til antistoffer ved hjælp af korte strenge af DNA er parterne nu et skridt nærmere dette mål.

Metoden er udviklet af et forskerhold hos Novo Nordisk og Kurt Gothelfs forskningsgruppe (Gothelf Lab), og er beskrevet i en artikel i det anerkendte videnskabelige tidsskrift Angewandte Chemie.

Artiklens første-forfatter, Thorbjørn B. Nielsen, var en af de første ph.d.-studerende, der blev indskrevet i forbindelse med det strategiske samarbejde om et fælles erhvervs-ph.d.-program. Forskningsarbejdet udføres også inden for rammerne af Center for Multifunktionel Biomolekylær Drug Design (CEMBID), der startede sidste år under Novo Nordisk Fondens Challenge Program.

Biologiske ingeniørmaterialer

Efterligning af naturligt forekommende molekyler og komponenter – som antistoffer i dette tilfælde – kan tjene som et værdifuldt værktøj til at studere biologiske mekanismer.

Her benytter forskerne DNA-nanoteknologi til at integrere proteinfunktion og DNA-strukturer, hvor nukleinsyrer (DNA-byggesten) anvendes som biologiske ingeniørmaterialer snarere end som bærere af genetisk information i levende celler.

Fordelene ved DNA-nanostrukturer er, at produktionen er skalerbar og de kan fremstilles i de dimensioner, der er relevante for klinisk anvendelse og til videnskabelige forsøg med celler. Ved at koble proteiner til DNA-strukturer skaber de komplekse funktionaliteter, som kan gøre nanostrukturerne i stand til at fungere som lægemidler, forlænge molekylernes levetid eller guide strukturerne mod specifikke molekyler.

DNA-streng som samlebeslag

Den nye metode går ud på at forbinde et stykke DNA til et specifikt sted på immunoglobulin G (IgG), som er de mest fremherskende antistoffer i vores blodbaner. Sammenkoblingen styres af et lille stykke protein (peptid) med affinitet for et specifikt sted på antistoffet, som herved meget præcist placerer et enkelt stykke dobbeltstrenget DNA på antistoffet.

Peptidet fjernes let bagefter, og i processen følger halvdelen af DNA-dobbeltstrengen automatisk med. Den efterlader altså en enkelt DNA-streng kemisk bundet til antistoffet. Dermed har man et DNA-antistof-konjugat, som kan forbindes med andre strukturer, der indeholder en komplementær DNA-streng.

Forskerne har udnyttet DNA-konjugaterne til at danne en IgM-lignende nanostruktur (pseudo-IgM), som er en stor stjernelignende pentamerisk DNA-nanostruktur fremstillet ved at samle fem DNA-antistof-konjugater. 

Kreativt samarbejde

"Det er meget svært at forbinde DNA med et antistof på en specifik og effektiv måde, og jeg er meget begejstret for dette arbejde, da det giver en løsning på netop den udfordring. Dette er vigtigt, da det giver os mulighed for at samle flere komplekse biomolekyler på en meget veldefineret måde blot ved at blande komponenterne som vist for pseudo-IgM. DNA-strengene er designet til at styre sammenkoblingen. Arbejdet har kun været muligt gennem et fantastisk samarbejde med Novo Nordisk A/S, hvor de har bidraget med deres stærke ekspertise om peptider og forskere hos iNANO har bidraget med biokonjugering og nanokarakterisering. Alting skete i tæt samarbejde og især den fælles ph.d.-studerende og førsteforfatter, Thorbjørn Nielsen, gjorde et fantastisk arbejde," siger professor Kurt Vesterager Gothelf.

“Jeg føler, at Novo Nordisk netop nu har startet rejsen til udvikling af lægemidler baseret på DNA-modificerede proteiner i samarbejde med Aarhus Universitet. Ved at kombinere vores ekspertise inden for protein- og peptidteknik med de unikke DNA-teknologier, der er udviklet af Kurt Gothelfs Laboratorium, har projektgruppen ved Novo Nordisk, ledet af seniorforskere Emiliano Cló og Anne Louise Bank Kodal, på kreativ vis udviklet et nyt molekylært stillads med lovende muligheder for terapeutiske applikationer," siger  Thomas E. Nielsen, direktør ved Novo Nordisk A/S, og tilføjer:

"Vi håber, at de udviklede teknologier kan hjælpe os med at forstå kritiske protein-protein-interaktioner ifm. mål for lægemidler, der for øjeblikket udforskes hos Novo Nordisk. Et stort set uudforsket videnskabeligt område udvikler sig foran os, og vi kan ikke forudsige, hvor det vil tage os hen, men mulighederne er helt sikkert store. Vi er ovenud glade for at samarbejde med Aarhus Universitet omkring DNA-modificerede proteiner i jagten på nye biofarmaceutiske stoffer, nu og i fremtiden.”


 

Dette arbejde blev finansielt støttet af Innovationsfonden, Novo Nordisk Fonden (CEMBID) og Danmarks Grundforskningsfond (CDNA og CellPat).

Læs artiklen i Angewandte Chemie Int. Ed.

Offentligheden / Pressen